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西藥保胎詮釋
很多病人不理解醫生為何給她們開各種大大小小的藥片，如果醫生開出的藥很便宜，有的患者不屑于吃，認為醫生糊弄他；如果醫生開出的藥很昂貴，有的患者不舍得吃，認為醫生忽悠他。于是持著懷疑、猶豫的心態在吃藥，或少吃，甚至干脆不吃，其實這些做法都是錯誤的。
患者就醫是為了解決問題，而醫生和病患之間的互相信任才是治愈疾病的良好開端。我們分析分析婦產科常用藥物的一些治療和預防作用，相信患者就能理解小藥物的大作用了。
一、維生素B6
適應癥：在婦產科多用于高泌乳素血癥、吃口服避孕藥、妊娠劇吐、高血脂、血栓前狀態或血栓栓塞性疾病引起的反復流產等情況。
作用原理：
1、 維生素B6除參與神經遞質、糖原、神經鞘磷脂、血紅素、類固醇和核酸的代謝外，還參與所有氨基酸代謝。維生素B6也參與一碳單位、維生素B12和葉酸鹽的代謝，如果它們代謝障礙可造成巨幼紅細胞貧血。
2、 維生素B6缺乏會損害DNA的合成，損害細胞并影響體液免疫功能，給予維生素B6 可提高免疫力，對維持適宜的免疫功能是非常重要的，并有一定的防癌作用。
3、 維生素B6有降低慢性病的作用，輕度高同型半胱氨酸血癥被認為是血管疾病的一種可能危險因素，維生素B6的干預可降低血漿同型半胱氨酸含量。
4、 維生素B6的活化型式磷酸吡哆醛，具有保護血管內皮細胞，減少內皮細胞受活化、血小板損傷的作用，抑制血小板凝集與血液凝固的作用，抑制血小板生成前列凝素及促進血管內皮細胞生成環前列腺素的作用，以及減少血管內皮細胞形態上的改變，從而可以治療動脈硬化及血栓栓塞性疾病。
5、 維生素B6 可促進亞油酸變成花生四烯酸，而后者與膽固醇結合成的酯易于轉運代謝和排泄，故可降低膽固醇。
6、 維生素B6可促進腦內多巴胺的生成，從而激動多巴胺受體，減少垂體催乳素分泌。
7、 避孕藥中的雌激素樣作用能減低磷酸吡哆醛的濃度，并增加機體對維生素B6 的需要量而改變腦胺代謝，故易引起精神抑制癥。給予維生素B 6 后，抑郁癥狀可改善。
富含維生素B6的食物：金槍魚、瘦牛排、雞胸肉、香蕉、花生、牛肉等。
二、維生素E
適應癥：在婦產科多用于自由基損傷所致的各種疾病：習慣性流產，先兆流產，不孕癥及更年期障礙，進行性肌營養不良癥、服用避孕藥、激素或是妊娠及哺乳期的婦女。
作用機理：
1、 維生素E是一種很重要的血管擴張劑和抗凝血劑；
2、 維生素E促進垂體促性腺激素的分泌，增加卵巢功能，卵泡增加，黃體細胞增大，并且它可以增強孕酮的作用，缺乏時生殖器官受損，卵細胞不易受精或引起習慣性流產。
3、 維生素E可改善脂質代謝，缺乏時導致血漿膽固醇與甘油三脂的升高，形成動脈粥樣硬化。
4、 維生素E對氧敏感，易被氧化，故可保護其他易被氧化的物質，如不飽和脂肪酸，維生素A和ATP等。減少過氧化脂質的生成，保護機體細胞免受自由基的毒害，充分發揮被保護物質的特定生理功能。
5、 穩定細胞膜和細胞內脂類部分，減低紅細胞脆性，防止溶血，缺乏時出現溶血性貧血。
富含維生素E的食物：麥芽、大豆、植物油、堅果類、芽甘藍、綠葉蔬菜、菠菜、有添加營養素的面粉、全麥、未精制的谷類制品、蛋等。
三、阿司匹林
藥物說明：阿司匹林為抗血小板藥物，通過對血小板環加氧酶1多肽鍵上第529位絲氨酸殘基乙?；乖撁甘⒒ㄉ南┧徂D變為前列腺素內過氧化物的能力, 阻斷了PGH2 及血栓烷素A2形成的途徑，具有阻止血小板黏附聚集、改善血液高凝狀態的作用。
阿司匹林在妊娠婦女中的應用
1. 自身免疫型復發性流產
阿司匹林作為經典的抗凝藥物，已被應用于自身免疫型復發性流產的治療。對于抗磷脂抗體陽性且有反復流產(2次或2次以上)、或晚期妊娠丟失，且沒有動靜脈血栓形成史的婦女，推薦產前預防性給予阿司匹林 (證據1B級) (注:ACCP7中此為2B級證據)。低劑量的阿司匹林通常被應用于那些無臨床表現，但是體內可以檢測出自身抗體的患者。阿司匹林能夠抑制血小板凝集和粘附作用，從而阻斷絨毛蛻膜間隙高凝反應，防止流產的發生。
2. 子癇前期
Duley等對使用小劑量阿司匹林在治療子癇前期中的有效性和安全性進行了系統評價。發現阿司匹林使子癇前期發病率減少了17%、早產發生率減少了8%、胎兒或新生兒死亡率減少了14%、低出生體重兒的發生率減少了10%，說明小劑量阿司匹林對改善母兒預后有顯著作用。該系統評價同時也指出，阿司匹林的劑量每天75mg以內是安全的，也是有效的，如果提高劑量可能會增加療效，但其藥物不良反應，如產時/產后出血、血小板減少等也會隨之增加。國內學者也推薦具有先兆子癇高危因素，但無血栓形成傾向的婦女整個妊娠期使用小劑量阿司匹林的療法(證據1B級)。因此，小劑量阿司匹林能預防高危孕婦發生子癇前期, 以及對子癇前期患者的治療是安全有效的。對于植入人工心臟瓣膜的高危婦女，建議加用小劑量阿司匹林75～100mg/d (證據2C級) 。
3. 妊娠高血壓綜合征
妊娠高血壓綜合征(妊高征)與血栓形成有關，有人建議對所有妊高征高危孕婦預防性給予阿司匹林每日1～2 mg/kg。但有人認為孕婦服用阿司匹林預防妊高征的最適有效劑量是使出血時間延長≥2 min，應該根據抗血小板效果來調整阿司匹林劑量。
用藥注意事項
阿司匹林易通過胎盤，動物試驗表明：在妊娠中期3個月及后3個月小劑量阿司匹林(每日<150mg)對于胎兒和母親是安全的。在妊娠前3個月大劑量應用(每日>150mg)可致畸胎，如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形，以及中樞神經系統、內臟和骨骼的發育不全。妊娠晚期長期使用可致胎兒動脈導管收縮或過早關閉，導致新生兒持續性肺動脈高壓。
若阿司匹林適應證明確且無其他選擇，可考慮在妊娠前3個月使用阿司匹林。但需小劑量使用：每天75mg以內是安全的。應用時應定期監測血小板、凝血酶原時間或試管法凝血時間。
禁忌證：有出血癥狀的潰瘍病或其它原因的活動性出血；血友病或血小板減少癥。對母體的副反應主要是胃腸道出血或潰瘍、支氣管痙攣性過敏反應、皮膚過敏反應、肝或腎功能損害。
四、強的松
藥物說明：腎上腺皮質激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，作用機理為：① 抗炎作用：本產品可減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現。激素抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放。② 免疫抑制作用：包括防止或抑制細胞介導的免疫反應，延遲性的過敏反應，減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞的數目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化，并減輕原發免疫反應的擴展?？山档兔庖邚秃衔锿ㄟ^基底膜，并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。
強的松在妊娠婦女中的應用
孕期腎上腺皮質激素的應用主要包括兩方面，一是各種原因造成的早產中促胎肺成熟的治療；二是孕期合并癥及并發癥母體的治療。前者是在孕晚期的短期治療，對母兒無明顯的不良反應。而后者可能需要整個孕期較長期的應用，需注意母兒可能發生的危險。如用于治療妊娠期合并的內科疾病，以選用短效類( 氫化考的松、考的松) 或中效類( 潑尼松、潑尼松龍等) 糖皮質激素為宜，并盡可能采用最小有效維持量，原則上潑尼松每天用量應< 10mg，以盡量減輕對胎兒及其腎上腺功能的抑制作用。
1．系統性紅斑狼瘡( SLE)
在一般情況下，要求SLE 患者病情控制1 年，而且潑尼松維持量小于15mg/ d，再考慮妊娠。潑尼松在通過胎盤時，被11-β脫氫酶滅活，通過胎盤量很少，對胎兒不良反應少。
2．特發性血小板減少性紫癜( ITP)
孕期血小板低于50×109/ L，有臨床出血癥狀，應用潑尼松40~100mg/d，必要時可靜脈點滴氫化考的松，待病情緩解后逐漸減量。
3．血栓性血小板減少性紫癜( TTP)
可以聯合用藥，也可單獨用藥。多選用潑尼松60mg，視病情可加至100~ 200mg，常在48~ 72 小時見效，病情好轉后可減量。
4. 系統硬化病(SS)
亦稱硬皮病，腎上腺皮質激素能改善皮膚，關節、血管和肌肉病變，潑尼松開始用量為20~ 60mg/ d, 緩解后可減量至維持量( 5~10mg/ d)。
5．皮肌炎和多發性肌炎
潑尼松為首選藥物，病情較重為40~ 60mg/ d，病情較輕為30~ 40mg/ d，當肌無力癥狀改善，肌酶下降時可逐漸減量，每2~ 3 周減少5mg，直至維持量( 7.5~ 20mg/ d)。
6．妊娠合并抗磷脂綜合征 ( APS)
腎上腺皮質激素類藥物主要用于免疫機制異常所致復發性流產患者，尤其是自身免疫性抗體陽性所致復發性流產患者。從確定妊娠即可用藥，常用藥物為強的松。用強的松和阿司匹林治療ACA陽性并有反復妊娠流產史者，妊娠成功率為80%。林其德等采用小劑量強的松每日5mg及小劑量阿司匹林每日60-80mg治療ACA或LA陽性者，妊娠成功率為92.9%。未發現有庫欣綜合征、腎上腺功能不全、繼發感染、糖尿病、IUGR 及出血等并發癥，研究還提示小劑量潑尼松和阿司匹林治療原因不明復發性流產是安全的，對子代的發育無不良影響。
7．妊娠合并皮膚病
皰疹樣膿皰病、妊娠癢疹、妊娠皰疹等妊娠合并皮膚病，應用腎上腺皮質激素治療有較好療效，但孕婦不宜作為首選藥物。如皮疹嚴重，應用抗組胺及鎮靜藥無顯效時可選用潑尼松口服，皰疹樣膿皰病和妊娠癢疹可用40~ 60mg/d，妊娠皰疹可用20mg/ d 能迅速見效，可控制皮疹的瘙癢，隨即減量至10mg/ d 維持量。
8．妊娠合并腎上腺皮質功能減退(艾迪生病)
非經治療的艾迪生病難以受孕，故妊娠合并艾迪生病十分罕見, 如已妊娠母兒死亡率高達77%?？捎脷浠嫉乃擅砍?0mg, 口服; 傍晚10mg, 口服; 或潑尼松每晨口服5mg，傍晚服2.5mg。若出現水腫和高血壓等癥狀時應減量。若出現急性腎上腺功能衰竭, 應靜脈給予大劑量的腎上腺皮質激素。由于分娩、手術產、感染易激發危象, 故事先應做好準備: 引產和術前靜脈點滴氫化考的松100mg; 術中持續點滴氫化考的松; 術后皮質激素減量, 以改善癥狀的最小劑量為維持量。
9．妊娠合并支氣管哮喘
腎上腺皮質激素可防止嚴重哮喘發作和控制哮喘持續狀態。它具有松弛支氣管平滑肌, 改善支氣管毛細血管通透性以及抑制抗原抗體反應等緩解哮喘的作用。一般可用氫化考的松100~ 300mg 加5% 葡萄糖500ml 靜脈滴注。或用地塞米松5~ 10mg 加50% 葡萄糖20ml, 靜脈注射。對妊娠晚期持續發作哮喘的孕婦, 緩解期可適當口服潑尼松或地塞米松, 以控制哮喘反復發作。如用于預防呼吸窘迫綜合征，宜選擇藥效較強，且容易通過胎盤的長效類糖皮質激素, 故以地塞米松或倍他米松為首選藥物。其半衰期約為38 小時。但療程要短, 否則可對胎兒造成嚴重不良影響。
10．早產
早產兒特別是孕周較小, 體重低者容易發生新生兒呼吸窘迫綜合征( RDS) 。RDS 是早產兒死亡的重要原因之一。因此當早產孕婦住院后即應考慮給予糖皮質激素類藥物, 包括有自然早產傾向的, 以及因妊娠并發癥或合并癥需要及早終止妊娠的。藥物有地塞米松、倍他米松、氫化可的松等。常用方法為地塞米松10mg, 靜脈推注, 每日1 次, 連續用2~ 3天, 以后每周重復1 次, 至34~ 35 周止。緊急時可以經腹向羊膜腔內注射地塞米松10mg。在常規使用時, 肌肉注射不如靜脈注射效果明確。
用藥注意事項
用于治療妊娠期合并的內科疾病，則以選用短效類( 氫化考的松、考的松) 或中效類( 潑尼松、潑尼松龍等) 糖皮質激素為宜，并盡可能采用最小有效維持量，原則上潑尼松每天用量應< 10mg，以盡量減輕對胎兒及其腎上腺功能的抑制作用。小劑量應用對母體無明顯副反應，因可通過胎盤，潑尼松在通過胎盤時，被11-β脫氫酶滅活，通過胎盤量很少，對胎兒不良反應少。動物試驗研究證實孕期給藥可增加胚胎顎裂、胎盤功能不全、自發性流產和胎兒生長受限的發生率。尚未證明對人類有致畸作用，但需注意新生兒是否出現腎上腺皮質功能減退的表現。
強的松禁用于有嚴重的精神病史、活動性胃十二指腸潰瘍、明顯的糖尿病、嚴重的高血壓等患者。長期服用腎上腺皮質激素，應注意以下幾個問題：任何腎上腺皮質激素都有微弱的水鈉潴留作用，注意孕婦水腫，體重增加，適當限鹽；長期服用腎上腺皮質激素，容易發生骨質疏松，妊娠期容易缺鈣，孕婦體重大，建議早補鈣，穿平底鞋，避免外傷骨折；應用腎上腺皮質激素需要及早篩查妊娠糖尿病。
五、低分子肝素
藥物說明 肝素的抗凝作用主要通過兩個方面: ①對凝血酶的抑制作用; ②對凝血活性因子Xa的抑制作用。二者都依賴于普通肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ的結合。肝素除抗凝作用外，還有降脂、抗炎作用，抑制血管平滑肌增生，對實驗動物有抗血管內膜增生等作用。保持血管膜的完整性，有利于營養物質和水分的交換；使過多的激素或細胞因子可逆性地被結合，避免對靶細胞的過刺激；肝素本身還能抑制許多激素或細胞因子與其相應的受體結合，減輕外周血管的阻力；抗凝、抗血栓機制及補充內源性肝素的不足，解除由于缺氧引起的血管痙攣；抗腎素活性作用松弛子宮血管平滑肌細胞，增強胎兒血液循環；另外，LMWH聯合阿司匹林可疏通微循環，改善胎兒的能量供應，降低宮內生長受限所致低體重兒的出生。
臨床應用較多的LMWH，是肝素經化學或酶法解聚而得，其藥理學和藥代動力學特性優于肝素。與肝素比較，有更好的量效關系，它的抗凝作用應測定抗Xa活性，而非活化部分凝血激酶時間。LMWH主要經腎排出，較少誘導血小板減少，能縮短優球蛋白溶解時間，有助血栓溶解，大鼠試驗還證明其使骨骼Ca2 +丟失比肝素輕。
LMWH在妊娠婦女中的應用
1. 復發性流產及妊娠易栓癥
抗磷脂抗體綜合征導致的復發性流產占21.8%，產科復雜妊娠者應檢測抗磷脂抗體和遺傳的血栓形成傾向，以期早期預防，LMWH是產科并發癥的首選。孕婦血中雌激素升高，各種凝血因子和血小板的數量增加，血小板聚集并且對血管的黏附性增強，同時抑制抗凝血酶的作用，使血呈高凝狀態。而肝素可與抗凝血酶Ⅲ結合而拮抗以上過程。LMWH療法已確定為妊娠期血栓形成孕婦的常規用藥。在Blanco Molina等的回顧性研究中認為，在妊娠的前3個月預防性應用LMWH者，無分娩前出現血栓復現或出血，但分娩后血栓形成的風險高于分娩前復發的風險。
2. 先兆子癇
妊娠期高血壓疾病的基本病理生理變化是全身小血管痙攣，全身各系統各臟器灌流減少。子癇前期患者，應防止子癇及并發癥的發生，改善血流灌注，減輕機體缺氧情況是必須的。肝素介導的體外低密度脂蛋白凝結可能作為先兆子癇的治療途徑。Sergio等臨床研究認為，用LMWH和低劑量阿司匹林預防再發性嚴重先兆子癇可以改善妊娠結局。國內也有報道認為，LMWH有助于改善重度子癇前期孕婦的治療效果，且對母兒安全。
3. 妊娠期膽汁淤積綜合征
妊娠期膽汁淤積綜合征是妊娠中晚期特有的并發癥。臨床上，治療妊娠期膽汁淤積綜合征的目的是緩解瘙癢癥狀，恢復肝功能，降低血膽酸水平，改善妊娠結局。近年來，有研究報道較大劑量普通肝素和LMWH治療妊娠期膽汁淤積綜合征，丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、清甘膽酸均顯著下降，肝功能也逐漸得到恢復。肝素治療妊娠期膽汁淤積綜合征的作用機制可能是肝素能與許多激素及細胞因子結合，起肝素池作用。
4. 妊娠合并心臟病
妊娠合并心臟病可使孕婦在妊娠、分娩及產褥期心臟負擔加重而誘發心力衰竭，合并血栓的形成時威脅孕婦生命危險，需行抗凝治療。而妊娠期急性心肌梗死很少見，常見是由動脈粥樣硬化引起，或是解剖原因(栓塞、動脈痙攣)等，阿司匹林和肝素治療妊娠期急性心肌梗死安全有效。
5. 妊娠合并系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡患者妊娠胎盤蛻膜絨毛有大量免疫復合物沉積，絨毛血內栓子形成，胎盤灌注減少，子宮胎盤缺血缺氧。導致胎兒宮內生長受限、流產、早產、死胎的發生率高。針對系統性紅斑狼瘡妊娠胎盤病理改變，用LMWH抗凝，改善中晚期臍動脈血流、改善微循環，增加子宮胎盤血流，降低圍生兒發病率。肝素治療系統性紅斑狼瘡妊娠合并胎兒生長受限有效，不良反應少。
6. 胎兒宮內發育遲緩
妊娠中晚期臍動脈血流收縮末期/舒張末期血流速度比值異常升高可能會導致胎兒宮內發育遲緩，LMWH聯合阿司匹林疏通微循環，可改善胎兒的能量供應，降低宮內生長受限所致低體質量兒的出生。
7. 死胎
死胎3周后若仍未排出子宮，退行性變的胎盤組織釋放凝血活酶進入母血循環激活血管內凝血因子，消耗血中纖維蛋白原及血小板等凝血因子，引致彌散性血管內凝血的機會大大增高。若纖維蛋白原含量和血小板明顯減少，可用肝素治療。使纖維蛋白原和血小板恢復到有效止血水平，再行引產，可避免彌散性血管內凝血的發生。
8. 產褥早期
產婦血液仍處于高凝狀態，血栓形成流動于循環系統致血管栓塞的可能也增高，易栓癥產婦預防性應用肝素可減少產褥期血栓栓塞的發病率。產褥期血栓形成和血栓栓塞的治療和預防，最好用低分子肝素，其抗凝作用較弱抗血栓作用較強，可避免出血，且不必經常進行凝血功能檢測。
用藥注意事項：
雖然肝素已廣泛應用于臨床，但由于其強大的抗凝血功能，應用不當可引起凝血障礙，故應用期間應密切監測凝血功能，防止不堪設想的后果發生。此外，應用肝素3～6個月，可引起骨質疏松、皮疹、藥熱等過敏反應，肝腎功能不全、出血體質、消化性潰瘍等患者無特殊情況下禁用。
孕期使用LMWH對母體是相對安全的。肝素不通過胎盤，對胎兒安全，無致畸作用，可于妊娠早期開始使用。藥物不良反應發生機會很小，但在發生藥物過敏、嚴重的出血事件及肝素誘導的血小板減少癥時仍要注意及時停藥。對于骨質疏松，通?？梢詰免}劑及VitD預防。在胎兒的安全性方面，目前尚未有發現LMWH引起胎兒畸形的報道；LMWH不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發生。因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH 不分泌于乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。
總之，應用肝素時，應遵循小劑量、短療程、間隙性原則，將其副作用降到最低，最大限度的發揮它積極作用.
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發表于 2012-9-15 08:41
